Compusul fungic verticillin A, identificat în urmă cu mai bine de jumătate de secol, a atras de mult timp atenţia cercetătorilor datorită potenţialului său de a combate cancerul. Pentru prima dată, oamenii de ştiinţă au reuşit să îl sintetizeze artificial, ceea ce deschide posibilitatea de a-l analiza în profunzime şi de a proiecta variante care ar putea sta la baza unor terapii noi.
De ce contează sinteza verticillin A în laborator
Un avantaj major al acestei realizări este că verticillin A poate fi produs la cerere, în condiţii controlate. În mediul natural, substanţa apare doar în cantităţi foarte mici într-o ciupercă microscopică şi este extrem de greu de izolat, ceea ce a limitat mult timp experimentele şi evaluările biologice.
Până acum, două obstacole au frânat progresul: structura chimică foarte complexă şi instabilitatea intrinsecă a moleculei. O echipă de la Institutul de Tehnologie din Massachusetts (MIT) şi Facultatea de Medicină Harvard a depăşit însă aceste dificultăţi, făcând posibilă obţinerea controlată a compusului.
Cheia reuşitei: ajustarea strategiei MIT pentru verticillin A
Punctul de pornire a fost regândirea unei abordări folosite anterior de chimistul de la MIT Mohammad Movassaghi, care reuşise să sintetizeze compuşi înrudiţi - diferiţi de verticillin A doar prin câţiva atomi. În practică, aceste diferenţe aparent mici au schimbat radical nivelul de dificultate al sintezei.
„Avem acum o înţelegere mult mai bună a modului în care aceste modificări structurale subtile pot creşte semnificativ provocarea sintezei”, spune Movassaghi.
„În acest moment avem tehnologia prin care nu doar că îi putem accesa pentru prima dată, la mai bine de 50 de ani după ce au fost izolaţi, dar putem şi produce numeroase variante proiectate, care permit studii detaliate suplimentare.”
Structura dimerică şi de ce aranjarea 3D este critică
Din punct de vedere al arhitecturii moleculare, verticillin A este alcătuit din două jumătăţi identice unite - o aşa-numită moleculă dimerică. Deşi ideea de „două piese la fel lipite între ele” pare simplă, în realitate compusul se formează corect doar dacă structura tridimensională (3D) este aranjată cu precizie, altfel reacţiile duc la produse greşite sau instabile.
Procesul în 16 paşi: schimbarea ordinii reacţiilor şi protejarea legăturilor fragile
Pentru a construi verticillin A, cercetătorii au folosit câteva soluţii strategice: au schimbat ordinea în care au introdus anumite fragmente moleculare şi au protejat legături fragile ca să nu se rupă pe parcursul sintezei.
Metoda lor, alcătuită din 16 etape, a inclus şi un pas în care au „demascat” (au deprotejat) unele grupări funcţionale ale verticillin A după ce cele două jumătăţi au fost aduse împreună. Această secvenţiere a oferit forma 3D exactă necesară pentru obţinerea compusului final.
„Ce am învăţat este că momentul în care se întâmplă evenimentele este absolut critic”, explică Movassaghi.
„A trebuit să schimbăm substanţial ordinea evenimentelor de formare a legăturilor.”
Teste pe celule: verticillin A şi gliomul difuz de linie mediană (DMG)
După obţinerea compusului sintetic şi a mai multor variaţii ale sale, echipa le-a testat pe celule cultivate în laborator de gliom difuz de linie mediană (DMG), un cancer cerebral agresiv care afectează copiii.
Compuşi înrudiţi cu verticillin A arătaseră anterior rezultate promiţătoare în distrugerea celulelor DMG, iar noile teste au confirmat din nou acest efect în experimentele pe celule canceroase cultivate.
Analize mai detaliate au indicat şi faptul că noul compus sintetic interacţionează cu ţintele proteice vizate în interiorul celulelor, un semn important că mecanismul urmărit este atins, nu doar un efect toxic nespecific.
Ce urmează: înţelegerea mecanismelor şi adaptarea către tratamente
Odată ce verticillin A poate fi sintetizat pentru prima dată, cercetarea privind modul în care compusul interacţionează cu cancerul - şi felul în care ar putea fi modificat pentru a deveni un candidat terapeutic - poate avansa la un nivel mult mai ridicat. Posibilitatea de a crea „pe comandă” variante proiectate oferă instrumente pentru a lega structura de efect, pentru a îmbunătăţi stabilitatea şi pentru a regla selectivitatea faţă de ţintele celulare.
În acelaşi timp, drumul către utilizarea clinică presupune paşi riguroşi: evaluarea siguranţei, a stabilităţii în condiţii biologice, a modului de distribuţie în organism şi a potenţialelor efecte asupra ţesuturilor sănătoase. Sinteza controlată facilitează aceste verificări, deoarece oferă loturi comparabile şi permite ajustări precise ale structurii.
Rolul compuşilor naturali în descoperirea de medicamente
Compuşii naturali au fost, în mod repetat, surse valoroase pentru descoperirea de medicamente, iar verticillin A se înscrie în această tradiţie. „Compuşii naturali au fost resurse valoroase pentru descoperirea de medicamente, iar noi vom evalua pe deplin potenţialul terapeutic al acestor molecule integrând expertiza noastră în chimie, biologie chimică, biologia cancerului şi îngrijirea pacienţilor”, afirmă biologul chimist Jun Qi, de la Facultatea de Medicină Harvard.
Cercetarea a fost publicată în Jurnalul Societăţii Americane de Chimie.
Comentarii
Încă nu există comentarii. Fii primul!
Lasă un comentariu